VEXAS概述

• 定义：与UBA1基因致病性体细胞突变相关的罕见疾病，有炎症和血液学表现
• 流行病学：全球患病率约百万分之一，UBA1致病变异在1/13591的个体中存在，病例临床表现异质性大
• 诊断挑战：临床和实验室特征常与其他疾病相似，许多患者可能未被诊断或误诊
• 指南目的：帮助识别临床表现，促进早期分子诊断，提供管理建议，降低发病率和死亡率

指南制定方法

• 专家小组构成：来自18个国家的57名专家，涵盖多个专业领域
• 关键主题确定：通过结构化虚拟会议，确定临床和实验室特征、UBA1筛查、MDS诊断、结局和管理四个核心主题
• 文献综述：回顾2020年1月至2024年8月相关文献，缺乏前瞻性和随机研究时基于专家共识和现有文献，用GRADE方法评估证据质量
• 最终项目生成与投票：2024年5月巴黎研讨会讨论完善，电子工具最终投票，80%同意率纳入陈述

VEXAS临床特征

炎症特征

• 表现广泛：发热、软骨炎、皮肤病变、眼部炎症、肺部浸润、血栓性疾病等
• 急性期反应物：多数患者在病程中会出现升高
• 病情差异：有轻度无明显炎症的罕见形式

血液学特征

• 常见异常：大细胞增多和大细胞性贫血，也可出现淋巴细胞减少、血小板减少和单核细胞减少
• 骨髓表现：通常细胞增多，髓系与红系比例增加
• 相关疾病：诊断时1/3 - 1/2患者存在MDS，部分患者与浆细胞疾病、巨噬细胞活化综合征有关

组织病理学特征

• 骨髓空泡：存在于早期红系或髓系前体细胞，有提示作用但非诊断依据
• 阳性预测值：与相关临床症状结合，对致病性UBA1突变的阳性预测值为87.5%

遗传学特征

• 非遗传性：均由UBA1体细胞或获得性突变引起，无遗传证据
• 突变位置：有报道在皮肤和指甲样本中发现突变，可能是血液污染

人口统计学特征

• 年龄：多数发病年龄大于50岁，中位发病年龄71岁
• 性别：绝大多数为男性，女性患者多见于X染色体单体

UBA1筛查与基因检测

• 突变类型：典型患者多在UBA1外显子3有错义或剪接位点突变
• 检测方法：多种测序方法可用，NGS检测低水平体细胞变异敏感性高；外显子3靶向检测可替代NGS，但可能漏检低VAF或外显子3外的变异；更敏感的方法如靶向NGS用于检测UBA1低水平致病突变，靶向NGS或Sanger测序的选择取决于检测可用性、成本和临床需求
• 检测样本：外周血或骨髓来源的DNA
• 影响因素：积极治疗可能降低突变水平，影响检测准确性
• 其他检测方法：高分辨率熔解分析、ddPCR、全外显子测序等可检测低VAF突变；骨髓样本流式细胞术有助于识别特征性空泡化髓系细胞

VEXAS患者MDS诊断

• 骨髓检查：有血细胞减少的患者建议进行，排除血液系统肿瘤；伴有血细胞减少的VEXAS患者应进行骨髓检查，排除相关血液肿瘤
• 检测项目：骨髓检查同时进行核型分析和NGS检测共存体细胞突变
• 诊断挑战：骨髓异常增生表现常见，但常不符合现有MDS诊断标准
• 克隆景观：体细胞克隆以DNMT3A和TET2突变为主要特征，一般无其他驱动突变；DNMT3A和TET2突变占主导，难以与年龄相关特征区分
• 骨髓检查注意事项：评估发育异常需形态学证据，不能仅依据空泡化；存在增加的原始细胞或MDS定义的细胞遗传学异常提示MDS
• 诊断分类标准：骨髓肿瘤遵循WHO 2022 ICC指南；浆细胞肿瘤遵循2014国际骨髓瘤工作组诊断标准
• 外周血常见表现：大细胞性贫血、绝对淋巴细胞减少、中度血小板减少和单核细胞减少等

结局、预后因素与管理

管理团队

• 多学科团队：患者应由多学科团队管理，有条件可转诊至专家中心；多学科团队治疗，有条件时转诊至专家中心

疾病活动定义

• 炎症或骨髓衰竭恶化：以此定义疾病活动

治疗目标

• 控制炎症、预防和治疗骨髓衰竭、预防和治疗并发症、提高生活质量

常见并发症

• 感染、血栓栓塞性疾病和治疗相关合并症：可类似疾病活动表现；感染、血栓栓塞性疾病和治疗相关合并症常见

疾病发作定义

• 临床或实验室症状复发：以此定义疾病发作

治疗药物

• 糖皮质激素：控制炎症通常需要，缓慢减量至最低有效剂量
• 靶向药物：靶向炎症通路药物比传统DMARDs或B细胞定向疗法更有效；JAK抑制剂、IL - 6抑制剂比传统DMARDs和B细胞导向疗法更有效
• 减克隆药物：减少或消除疾病克隆负荷的药物对部分患者有效；如阿扎胞苷，部分患者有效

造血干细胞移植

• 异体造血干细胞移植：可能是治愈方法，需谨慎评估后用于特定患者；异基因造血干细胞移植可能是治愈方法，需谨慎选择患者

预防措施

• 机会性感染预防、血栓栓塞性疾病预防和糖皮质激素副作用最小化：所有患者均应考虑；预防机会性感染、血栓栓塞性疾病和糖皮质激素相关副作用

治疗研究现状

• 缺乏高质量数据：目前治疗数据多为病例报告或病例系列，缺乏前瞻性观察队列研究和随机对照试验
• 未来研究需求：需要前瞻性临床试验确定最佳治疗方案；初始治疗选择应个体化